Visul de o viaţă al inventatorului, astronautului şi omului de ştiinţă Dr. Reed Richards (Ioan Gruffudd) este pe cale să se realizeze. După ani de zile de speranţă şi aşteptare, el este desemnat să conducă o expediţie în spaţiu, în centrul unei furtuni cosmice, unde spera să descopere secretul codului genetic uman, în beneficiul întregii umanităţi.
Datorită reducerilor drastice ale fondurilor guvernamentale, Reed aproape îşi pierduse speranţa că această expediţie va mai avea loc vreodată. De aceea, el acceptă un târg financiar cu vechiul său coleg de liceu şi rival, Victor Von Doom (Julian McMahon), un industriaş miliardar.
Echipa lui Reed e formată din: astronautul Ben Grimm (Michael Chiklis); cel mai bun prieten al său, Sue Storm (Jessica Alba), specialistă în genetică a lui Von Doom şi fostă iubită a lui Reed şi pilotul Johnny Storm (Chris Evans), fratele mai mic al lui Sue. Sponsorizaţi de Von Doom, cei patru pleacă în misiunea vieţii lor.
Misiunea debutează fără evenimente speciale, până în clipa în care Reed descoperă o eroare în calculul vitezei cu care se apropie furtuna cosmică. În câteva minute, evenimentele se precipită. Staţia spaţială pe care se afla expediţia este înghiţită de nori de radiaţii cosmice, care provoacă modificări genetice membrilor echipajului. AND-ul lor este modificat iremediabil, viitorul lor de asemenea.
La întoarcerea pe Pământ, efectele nu întârzie să se arate. Reed capăta capacitatea de a-şi contorsionă corpul şi de a-l face să ia orice formă doreşte. Ca urmare, el este poreclit de ceilalţi membri ai echipei „Mr. Fantastic”. Sue devine capabilă să se facă invizibilă, de unde porecla de „Femeia Invizibilă”. De asemenea, ea capătă puterea de a crea şi dirija câmpuri de forţă de mare intensitate. Johnny devine „Torța Umană”, fiind capabil de a-şi provoca autocombustie şi de a dispărea în zbor, iar Ben se transformă într-o creatură supraumană cu un aspect şocant, ca de stâncă, de culoare portocalie.
Unindu-şi forţele, cei patru transforma dezastrul în triumf, folosindu-şi extraordinarele capacităţi pentru a dejuca planurile de distrugere ale marelui industriaş Von Doom şi pentru a-i proteja pe cetăţenii New York-ului de catastrofa care-i ameninţa. Pentru întreaga lume, ei devin Cei 4 Fantastici.